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Die Wege von Virginia Johnson (Lizzy Caplan) und Dr. William (Bill) Masters (Michael Sheen) haben sich getrennt. Sie haben ihre langjährige Affäre, aus der sie Teile ihrer berühmten Veröffentlichung "Die sexuelle Reaktion" abgeleitet haben, beendet. Virginia gibt vor, mit ihrer letzten Liebe, dem New Yorker Unternehmer Dan Logan, verheiratet zu sein, obwohl es nie zu einer Eheschließung kam. Bill, der sich mit einem Gerichtsverfahren wegen Zuhälterei und Prostitution aufgrund von Vorfällen in seiner Praxis konfrontiert sieht, hat seiner langjährigen Ehefrau Libby (Caitlin Fitzgerald) die Affäre mit Virginia gebeichtet. Libby hat die Scheidung beantragt. Bill musste das gemeinsame Haus und die zwei Kinder verlassen und lebt nun in einem möblierten Appartement in St. Louis. Um neues Selbstbewusstsein zu erlangen, hat Libby sich einer Frauengruppe angeschlossen. Bill wiederum ist zu Treffen mit den "Anonymen Alkoholikern" gezwungen, obwohl übermäßiger Alkoholkonsum nicht wirklich ein ernstes Problem für ihn war. Doch Sucht ist ein Thema in seinem Leben.
Die rührige Betty (Annaleigh Ashford), langjährige Freundin von Masters und Johnson, Assistentin in der gemeinsamen Praxis, hat während der längeren Abwesenheit der Besitzer den Betrieb am Laufen gehalten, musste aber viele Patienten zurückweisen. Virginia sucht weiterhin nach neuen Wegen, ihre durch das Buch erlangte Berühmtheit auch ohne Bill auszuschlachten. Sie besucht "Playboy"-Gründer und Herausgeber Hugh Hefner (John Gleeson Connolly) in seiner Villa in Chicago und schlägt ihm vor, eine monatliche Sexkolumne für den "Playboy" zu schreiben. Doch Hugh Hefner möchte Bill mit im Boot haben und außerdem Haupteigner der Praxis in St. Louis werden. Masters und Johnson kehren zur Freude Bettys in die Praxis zurück, um wieder erfolgreich Paare und Einzelpersonen mit sexuellen Störungen zu behandeln. Zu ihren ersten Patienten gehört das Ehepaar Connelly (Erin Karpluk, Rich Sommer). Der Mann hat Probleme, mit seiner Frau zu schlafen. Dr. Masters findet heraus, dass Schuhe bei der Problemlösung eine wesentliche Rolle spielen. (ZDF)

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